759.盲点
【明天中午】
获得性免疫细胞的浸润已被确认为结直肠癌预后的预测因子。着眼于适应性免疫反应，Galon和他的同事开发了免疫核心，这是一种比目前的分期系统TNM更能提供更好信息的预后工具。为了了解T细胞在CRCLM不同类型肿瘤病变中的浸润情况，Halama等人进行了首批研究之一。对32例CRCLM患者的免疫细胞浸润情况进行了调查。CD3、CD8和颗粒酶B免疫组织化学染色显示免疫细胞异质性浸润，这取决于坏死、出血、粘液和纤维化室的存在。尽管作者确定了T细胞浸润与化疗反应的相关性，但他们并没有根据HGP对病变进行分层。作为后续研究，Brunner等人进行了研究。探讨201例CRCLM患者无包膜和包膜病变的免疫细胞密度。他们观察到包膜肿瘤(即血管新生促结缔组织病变)侵袭边缘周围间质中CD4、CD45RO和CD8阳性T细胞水平高于非包膜肿瘤(增选替代病变。Scherer小组发表的一项研究确定了CRCLM患者中血管源性促结缔组织增生性肿瘤与“炎症”(即免疫原性)表型之间的相关性。免疫表型基于CD8免疫染色组织切片中细胞毒性T淋巴细胞的分布模式。结果表明，血管增生的促结缔组织增生性病变中CD8阳性免疫细胞水平较高，分布于病变周围和病灶内。相反，CD8在血管增生性病变中均为阴性。霍普佩纳等人最近的一项研究。观察到促结缔组织增生性CRCLM病变与高水平的CD8阳性T细胞相关。相反，促结缔组织增生性病变中CD4+T细胞较低。这些结果表明，促结缔组织增生性病变是免疫原性的，而血管增生性病变是免疫抑制的。综上所述，这些数据表明血管生成的CRCLM有很强的适应性免疫反应，T细胞浸润的程度与对当前治疗方案的阳性反应相关。
CRCLM研究了中性粒细胞在CRCLM中的作用，CRCLM患者肝门周围区域的中性粒细胞计数明显低于健康供者。然而，血管生成和增生性CRCLM病变之间没有区别。最近，我们研究了CRCLM病变中中性粒细胞浸润与血管共选的相关性。我们观察到，与血管新生促结缔组织增生性病变相比，结缔组织增生性病变的中性粒细胞浸润水平更高。中性粒细胞主要集中在肿瘤周围间质和肿瘤-肝脏界面。此外，我们观察到血管增生性病变中的中性粒细胞表达高水平的赖氨酰氧化酶样4(LOXL4)。虽然LOXL4在血管选择中的作用还没有被解决，Li等人。提示肝细胞癌中LOXL4的过表达增强了细胞的侵袭和转移。总体而言，中性粒细胞在血管增选中的作用值得进一步研究。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是调节血管生成和肿瘤进展的重要因素。TAMS的功能由肿瘤微环境的细胞因子/趋化因子成分决定。巨噬细胞要么处于M1状态，即促炎症和抗肿瘤，要么处于M2状态，即抗炎、免疫抑制、促血管生成和促肿瘤。M2极化的巨噬细胞可通过表达多种促血管生成蛋白，如Tie2、Nrp1和VEGF诱导肿瘤血管化。
已经证明，表达Tie2和Nrp1的卵黄囊来源的巨噬细胞在脑血管形成时构成组织巨噬细胞的主要群体，并且它们与内皮末端细胞相互作用，在依赖VEGF的末端细胞发育和萌芽诱导的下游诱导血管吻合。此外，TAMs还表达其他促血管生成因子，包括胶原酶和纤溶酶原激活剂，它们通过各种机制促进血管生成，如降解周围血管的基底膜和作为内皮细胞的趋化因子。
巨噬细胞在非血管生成肿瘤中的作用尚不清楚。Griveau等人。已发现巨噬细胞标志物CD74、F13a1、Fth1、IFITM2、IFITM3、Npc2和转化生长因子β1在血管增生性胶质瘤(寡聚体2-)中的表达低于血管生成(寡聚体2+)胶质瘤。这些结果表明巨噬细胞在血管生成的胶质瘤中比血管增生性胶质瘤中有明显的浸润。然而，多形性胶质母细胞瘤中的肿瘤相关巨噬细胞似乎在肿瘤血管化中具有不同的作用，这通过环氧合酶-2的激活促进了非血管生成血管生成拟态肿瘤的发展。综上所述，这些发现表明免疫表型对肿瘤血管化有很大的贡献。因此，现在是时候填补我们对免疫表型对增生性CRCLM肿瘤的贡献的理解的空白了。
?文章小结?
肿瘤内的血液流动在空间和时间上都是不同的，不同于非肿瘤组织中的血管，后者非常有组织和有效。目前的证据支持癌症有能力改变其微环境中有利于血管生成、血管共选或混合病变的成分，以响应外部环境条件和压力，如氧气、酸(PH)、生长因子和治疗干预。这些适应性策略可能源于肿瘤微环境中任何一个或几个成分的变化。
我们提出了一个四个流体阶段的工作模型，用于血管共选择，共同作用于肝脏的不同细胞成分。这些阶段是动态的，因此癌细胞可以选择形成新的血管，或者当条件不佳时，增持现有的血管。是什么推动了“决定”以血管增选或血管生成的方式发展，还需要进一步的调查。在这篇综述中，我们介绍了关于血管共选的有限信息，并发现了潜在的新的研究靶点和途径，以不仅了解增选的机制，而且帮助确定关键的靶向调节因子来治疗患者。
未来的工作需要集中在支持血管增选的分子机制上，这样才能开发出同时抑制血管生成和血管增选的策略，因为似乎阻断其中一种可能会导致癌症通过操纵微环境来支持另一种形式的血管形成而逃避治疗效果。
过敏性鼻炎太难受了，老是出现鼻塞鼻痒的情况，对气味特别敏感，还经常打喷嚏。有时早上一起床就流清水涕，晚上鼻塞严重还影响睡眠。打工人平日已经如此辛苦，却还要忍受鼻炎带来的烦恼，十分影响自己的生活质量。
其实，过敏不是一个单独的疾病，而是一个不断变化和进展的过程，很多疾病的发生都和它有关。
在这里我们就要提出一个“过敏进程”的概念，过敏进程（allergic march）是过敏征象的自然发生发展过程，又称为特应性进程（atopic march），是指从一种过敏状态进展为另一种的趋势1。
伴随着儿童年龄的增长，过敏性疾病的表现也会发生阶段性的变化。目前发现各类过敏性疾病的出现呈现了从儿童湿疹、食物过敏逐渐向过敏性鼻炎、过敏性哮喘发展的过程2。
过敏是婴幼儿相当常见的疾病，婴儿或儿童早期出现的某种过敏症状常预示未来可能会出现其他过敏性疾病3。
一项澳大利亚的研究显示，与无食物过敏史的幼儿相比，存在食物过敏史的幼儿发生哮喘及过敏性鼻炎的风险明显增加4。只要他的身体里有这个“过敏种子”，处于一定的条件，或者受到外界的刺激，就可能会发芽，出现相应的过敏症状。
食物过敏通常是过敏进程的第一步，对于过敏进程第一步的诊断是否及时，治疗是否得当都可能直接影响孩子的未来。
你自己深受过敏性鼻炎、哮喘或其他过敏性疾病的罪，难道还要让孩子再受一遍吗？正确认识婴幼儿早期食物过敏性疾病，早诊断早治疗才能帮助减少宝宝生长过程中出现其他过敏性疾病的概率！
什么是牛奶蛋白过敏？
婴幼儿最常见的食物过敏是牛奶蛋白过敏（Cow’s Milk Protein Allergy， CMPA），它影响了我国约0.83%-3.5%两岁以下的儿童5。
CMPA是由牛奶蛋白引起的异常或过强的免疫反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导6。CMPA的症状和许多其他婴幼儿疾病症状十分相似，主要为消化道、呼吸道、皮肤和全身症状（如下图）。
牛奶蛋白过敏症状7
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如果不尽早对牛奶蛋白过敏患儿进行治疗，在其发病过程中，可能对多个器官、系统造成损伤，并影响患儿的生长发育。当然，虽然CMPA听起来后果严重，但其实选对了方法，治疗起来并不困难！最重要的是需要对患儿进行饮食干预。
牛奶蛋白过敏应该怎么进行饮食干预？
CMPA饮食干预的主要方法与治疗其他过敏症相似，就是回避过敏原——牛奶蛋白，但需要注意的是，母乳喂养和配方奶喂养的CMPA患儿有着不同的饮食管理方法8。
母乳喂养儿：
接受母乳喂养的CMPA患儿应继续母乳喂养，但母亲至少2周的食谱中不能含有任何牛奶或奶制品，部分过敏性结肠炎儿童母亲需要保持4周。
如果母亲回避牛奶或奶制品后，患儿情况明显好转，母亲食谱中便可逐渐加入牛奶，如果没有再次出现过敏症状便可恢复正常饮食，如果再次出现过敏症状，母亲整个哺乳期都应该回避牛奶和奶制品，并在断掉母乳后使用深度水解配方（eHF）或氨基酸配方（AAF）喂养。另外，如果患儿情况严重，母亲不摄入牛奶蛋白后症状仍未缓解，则需考虑直接使用eHF或AAF喂养。
配方奶喂养儿：
1）2岁以下患儿：应完全避免食用含有牛奶蛋白的食物和配方奶，改用低过敏原性配方，如eHF或AAF喂养。
2）2岁以上患儿：由于此时患儿可以摄入固体食物，食物来源丰富，可以满足生长需要，因此只需避免食用牛奶及奶制品。
不同水解程度的配方有什么区别？
水解配方根据将牛奶蛋白水解程度的不同，由浅到深排列，分为：部分水解配方、深度水解配方、氨基酸配方。由于水解程度的不同，它们也有不同的特点。
图片
部分水解配方（pHF）
pHF仅对牛奶蛋白进行了部分水解，处理后的蛋白分子仍较大，因此具有一定的致敏性，仅能用作牛奶蛋白过敏高风险患儿的预防配方。
深度水解蛋白配方（eHF）
eHF中牛奶蛋白被水解成更小的肽段以及一部分氨基酸，从而更大程度上减弱了牛奶蛋白的过敏原性9，也更容易消化10。由于致敏性大大降低，超过90%的患儿都可耐受eHF8。因此，对于轻中度牛奶蛋白过敏患儿首选eHF作为治疗配方。
氨基酸配方（AAF）
AAF也称为无敏配方，奶粉中的蛋白质全部由游离氨基酸代替，因此不具有过敏原性，无需消化酶进行消化11。但价格比eHF高，且因口味较差12，患儿使用AAF容易出现不接受的问题。因此，对于重度牛奶蛋白过敏患儿才首选AAF作为治疗配方。
过敏程度不同，营养因需定制
使用配方奶治疗讲究一个“对症下药”！
2017年《iMAP牛奶过敏指南》13中通过过敏症状对CMPA程度作出了详细的分类，并将牛奶蛋白过敏分为轻中度和重度两个等级：
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对患儿情况进行分级后，应针对性的选择治疗方案。
基于eHF耐受良好、易吸收、渗透压低、帮助诱导免疫耐受、易于转奶、不影响患儿生长发育等诸多优点，国内外多个指南共识8，13，14，15均推荐轻中度患儿首选eHF。对于重度CMPA或eHF不耐受的患儿则推荐选用AAF治疗。
CMPA是个症状看起来恐怖，治起来并不麻烦的常见病，而且随着孩子的成长，肠道屏障逐渐成熟，85%-90%的患儿都能在三岁内达到免疫耐受16。虽然不用过多担心，但早期的饮食干预还是十分必要的，可以避免患儿症状加重，让患儿尽快摆脱过敏症状、建立免疫耐受，早日实现“牛奶自由”！
据《北京商报》12月6日报道，同仁堂下发调价通知，将安宫牛黄丸（3克*丸/盒）的销售价格从780元提至860元，涨幅约为10%，该价格从12月1日开始执行。
据公开资料显示，在2012年和2019年，同仁堂安宫牛黄丸曾经两次提价，分别涨幅为60%和40%，经过这三轮调价，安宫牛黄丸的价格从350元一路到了现在的860元
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获得性免疫细胞的浸润已被确认为结直肠癌预后的预测因子。着眼于适应性免疫反应，Galon和他的同事开发了免疫核心，这是一种比目前的分期系统TNM更能提供更好信息的预后工具。为了了解T细胞在CRCLM不同类型肿瘤病变中的浸润情况，Halama等人进行了首批研究之一。对32例CRCLM患者的免疫细胞浸润情况进行了调查。CD3、CD8和颗粒酶B免疫组织化学染色显示免疫细胞异质性浸润，这取决于坏死、出血、粘液和纤维化室的存在。尽管作者确定了T细胞浸润与化疗反应的相关性，但他们并没有根据HGP对病变进行分层。作为后续研究，Brunner等人进行了研究。探讨201例CRCLM患者无包膜和包膜病变的免疫细胞密度。他们观察到包膜肿瘤(即血管新生促结缔组织病变)侵袭边缘周围间质中CD4、CD45RO和CD8阳性T细胞水平高于非包膜肿瘤(增选替代病变。Scherer小组发表的一项研究确定了CRCLM患者中血管源性促结缔组织增生性肿瘤与“炎症”(即免疫原性)表型之间的相关性。免疫表型基于CD8免疫染色组织切片中细胞毒性T淋巴细胞的分布模式。结果表明，血管增生的促结缔组织增生性病变中CD8阳性免疫细胞水平较高，分布于病变周围和病灶内。相反，CD8在血管增生性病变中均为阴性。霍普佩纳等人最近的一项研究。观察到促结缔组织增生性CRCLM病变与高水平的CD8阳性T细胞相关。相反，促结缔组织增生性病变中CD4+T细胞较低。这些结果表明，促结缔组织增生性病变是免疫原性的，而血管增生性病变是免疫抑制的。综上所述，这些数据表明血管生成的CRCLM有很强的适应性免疫反应，T细胞浸润的程度与对当前治疗方案的阳性反应相关。
CRCLM研究了中性粒细胞在CRCLM中的作用，CRCLM患者肝门周围区域的中性粒细胞计数明显低于健康供者。然而，血管生成和增生性CRCLM病变之间没有区别。最近，我们研究了CRCLM病变中中性粒细胞浸润与血管共选的相关性。我们观察到，与血管新生促结缔组织增生性病变相比，结缔组织增生性病变的中性粒细胞浸润水平更高。中性粒细胞主要集中在肿瘤周围间质和肿瘤-肝脏界面。此外，我们观察到血管增生性病变中的中性粒细胞表达高水平的赖氨酰氧化酶样4(LOXL4)。虽然LOXL4在血管选择中的作用还没有被解决，Li等人。提示肝细胞癌中LOXL4的过表达增强了细胞的侵袭和转移。总体而言，中性粒细胞在血管增选中的作用值得进一步研究。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是调节血管生成和肿瘤进展的重要因素。TAMS的功能由肿瘤微环境的细胞因子/趋化因子成分决定。巨噬细胞要么处于M1状态，即促炎症和抗肿瘤，要么处于M2状态，即抗炎、免疫抑制、促血管生成和促肿瘤。M2极化的巨噬细胞可通过表达多种促血管生成蛋白，如Tie2、Nrp1和VEGF诱导肿瘤血管化。
已经证明，表达Tie2和Nrp1的卵黄囊来源的巨噬细胞在脑血管形成时构成组织巨噬细胞的主要群体，并且它们与内皮末端细胞相互作用，在依赖VEGF的末端细胞发育和萌芽诱导的下游诱导血管吻合。此外，TAMs还表达其他促血管生成因子，包括胶原酶和纤溶酶原激活剂，它们通过各种机制促进血管生成，如降解周围血管的基底膜和作为内皮细胞的趋化因子。
巨噬细胞在非血管生成肿瘤中的作用尚不清楚。Griveau等人。已发现巨噬细胞标志物CD74、F13a1、Fth1、IFITM2、IFITM3、Npc2和转化生长因子β1在血管增生性胶质瘤(寡聚体2-)中的表达低于血管生成(寡聚体2+)胶质瘤。这些结果表明巨噬细胞在血管生成的胶质瘤中比血管增生性胶质瘤中有明显的浸润。然而，多形性胶质母细胞瘤中的肿瘤相关巨噬细胞似乎在肿瘤血管化中具有不同的作用，这通过环氧合酶-2的激活促进了非血管生成血管生成拟态肿瘤的发展。综上所述，这些发现表明免疫表型对肿瘤血管化有很大的贡献。因此，现在是时候填补我们对免疫表型对增生性CRCLM肿瘤的贡献的理解的空白了。
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肿瘤内的血液流动在空间和时间上都是不同的，不同于非肿瘤组织中的血管，后者非常有组织和有效。目前的证据支持癌症有能力改变其微环境中有利于血管生成、血管共选或混合病变的成分，以响应外部环境条件和压力，如氧气、酸(PH)、生长因子和治疗干预。这些适应性策略可能源于肿瘤微环境中任何一个或几个成分的变化。
我们提出了一个四个流体阶段的工作模型，用于血管共选择，共同作用于肝脏的不同细胞成分。这些阶段是动态的，因此癌细胞可以选择形成新的血管，或者当条件不佳时，增持现有的血管。是什么推动了“决定”以血管增选或血管生成的方式发展，还需要进一步的调查。在这篇综述中，我们介绍了关于血管共选的有限信息，并发现了潜在的新的研究靶点和途径，以不仅了解增选的机制，而且帮助确定关键的靶向调节因子来治疗患者。
未来的工作需要集中在支持血管增选的分子机制上，这样才能开发出同时抑制血管生成和血管增选的策略，因为似乎阻断其中一种可能会导致癌症通过操纵微环境来支持另一种形式的血管形成而逃避治疗效果。
过敏性鼻炎太难受了，老是出现鼻塞鼻痒的情况，对气味特别敏感，还经常打喷嚏。有时早上一起床就流清水涕，晚上鼻塞严重还影响睡眠。打工人平日已经如此辛苦，却还要忍受鼻炎带来的烦恼，十分影响自己的生活质量。
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在这里我们就要提出一个“过敏进程”的概念，过敏进程（allergic march）是过敏征象的自然发生发展过程，又称为特应性进程（atopic march），是指从一种过敏状态进展为另一种的趋势1。
伴随着儿童年龄的增长，过敏性疾病的表现也会发生阶段性的变化。目前发现各类过敏性疾病的出现呈现了从儿童湿疹、食物过敏逐渐向过敏性鼻炎、过敏性哮喘发展的过程2。
过敏是婴幼儿相当常见的疾病，婴儿或儿童早期出现的某种过敏症状常预示未来可能会出现其他过敏性疾病3。
一项澳大利亚的研究显示，与无食物过敏史的幼儿相比，存在食物过敏史的幼儿发生哮喘及过敏性鼻炎的风险明显增加4。只要他的身体里有这个“过敏种子”，处于一定的条件，或者受到外界的刺激，就可能会发芽，出现相应的过敏症状。
食物过敏通常是过敏进程的第一步，对于过敏进程第一步的诊断是否及时，治疗是否得当都可能直接影响孩子的未来。
你自己深受过敏性鼻炎、哮喘或其他过敏性疾病的罪，难道还要让孩子再受一遍吗？正确认识婴幼儿早期食物过敏性疾病，早诊断早治疗才能帮助减少宝宝生长过程中出现其他过敏性疾病的概率！
什么是牛奶蛋白过敏？
婴幼儿最常见的食物过敏是牛奶蛋白过敏（Cow’s Milk Protein Allergy， CMPA），它影响了我国约0.83%-3.5%两岁以下的儿童5。
CMPA是由牛奶蛋白引起的异常或过强的免疫反应，可由IgE介导、非IgE介导或两者混合介导6。CMPA的症状和许多其他婴幼儿疾病症状十分相似，主要为消化道、呼吸道、皮肤和全身症状（如下图）。
牛奶蛋白过敏症状7
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如果不尽早对牛奶蛋白过敏患儿进行治疗，在其发病过程中，可能对多个器官、系统造成损伤，并影响患儿的生长发育。当然，虽然CMPA听起来后果严重，但其实选对了方法，治疗起来并不困难！最重要的是需要对患儿进行饮食干预。
牛奶蛋白过敏应该怎么进行饮食干预？
CMPA饮食干预的主要方法与治疗其他过敏症相似，就是回避过敏原——牛奶蛋白，但需要注意的是，母乳喂养和配方奶喂养的CMPA患儿有着不同的饮食管理方法8。
母乳喂养儿：
接受母乳喂养的CMPA患儿应继续母乳喂养，但母亲至少2周的食谱中不能含有任何牛奶或奶制品，部分过敏性结肠炎儿童母亲需要保持4周。
如果母亲回避牛奶或奶制品后，患儿情况明显好转，母亲食谱中便可逐渐加入牛奶，如果没有再次出现过敏症状便可恢复正常饮食，如果再次出现过敏症状，母亲整个哺乳期都应该回避牛奶和奶制品，并在断掉母乳后使用深度水解配方（eHF）或氨基酸配方（AAF）喂养。另外，如果患儿情况严重，母亲不摄入牛奶蛋白后症状仍未缓解，则需考虑直接使用eHF或AAF喂养。
配方奶喂养儿：
1）2岁以下患儿：应完全避免食用含有牛奶蛋白的食物和配方奶，改用低过敏原性配方，如eHF或AAF喂养。
2）2岁以上患儿：由于此时患儿可以摄入固体食物，食物来源丰富，可以满足生长需要，因此只需避免食用牛奶及奶制品。
不同水解程度的配方有什么区别？
水解配方根据将牛奶蛋白水解程度的不同，由浅到深排列，分为：部分水解配方、深度水解配方、氨基酸配方。由于水解程度的不同，它们也有不同的特点。
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部分水解配方（pHF）
pHF仅对牛奶蛋白进行了部分水解，处理后的蛋白分子仍较大，因此具有一定的致敏性，仅能用作牛奶蛋白过敏高风险患儿的预防配方。
深度水解蛋白配方（eHF）
eHF中牛奶蛋白被水解成更小的肽段以及一部分氨基酸，从而更大程度上减弱了牛奶蛋白的过敏原性9，也更容易消化10。由于致敏性大大降低，超过90%的患儿都可耐受eHF8。因此，对于轻中度牛奶蛋白过敏患儿首选eHF作为治疗配方。
氨基酸配方（AAF）
AAF也称为无敏配方，奶粉中的蛋白质全部由游离氨基酸代替，因此不具有过敏原性，无需消化酶进行消化11。但价格比eHF高，且因口味较差12，患儿使用AAF容易出现不接受的问题。因此，对于重度牛奶蛋白过敏患儿才首选AAF作为治疗配方。
过敏程度不同，营养因需定制
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2017年《iMAP牛奶过敏指南》13中通过过敏症状对CMPA程度作出了详细的分类，并将牛奶蛋白过敏分为轻中度和重度两个等级：
图片
对患儿情况进行分级后，应针对性的选择治疗方案。
基于eHF耐受良好、易吸收、渗透压低、帮助诱导免疫耐受、易于转奶、不影响患儿生长发育等诸多优点，国内外多个指南共识8，13，14，15均推荐轻中度患儿首选eHF。对于重度CMPA或eHF不耐受的患儿则推荐选用AAF治疗。
CMPA是个症状看起来恐怖，治起来并不麻烦的常见病，而且随着孩子的成长，肠道屏障逐渐成熟，85%-90%的患儿都能在三岁内达到免疫耐受16。虽然不用过多担心，但早期的饮食干预还是十分必要的，可以避免患儿症状加重，让患儿尽快摆脱过敏症状、建立免疫耐受，早日实现“牛奶自由”！
据《北京商报》12月6日报道，同仁堂下发调价通知，将安宫牛黄丸（3克*丸/盒）的销售价格从780元提至860元，涨幅约为10%，该价格从12月1日开始执行。
据公开资料显示，在2012年和2019年，同仁堂安宫牛黄丸曾经两次提价，分别涨幅为60%和40%，经过这三轮调价，安宫牛黄丸的价格从350元一路到了现在的860元
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