735.朝闻道，夕死可矣
【难得硬核一把，预测肝转移瘤生长模式（1/2）】
【明天10-11点】
结直肠癌肝转移(CRCLM)的组织学生长模式(HGP)是现代肿瘤学中最新研究和令人兴奋的预后因素之一。通过反映肿瘤宿主之间的相互作用，即血管生成、凋亡和免疫反应，它们提供了一个容易获得、廉价和可重现的预后信息。然而，这一特点恰恰是他们的主要缺点，因为这种高度相关的知识只有在手术标本进行病理检查后才能获得。能否准确预测HGP将为CRCLM患者的多学科治疗提供有价值的临床相关信息。
在这篇文章中，我们将回顾主要的HGP及其作为预后生物标志物的作用。然后，在做出任何多学科治疗决定之前，我们将离题讨论预测主要HGP的潜在临床意义。然后，我们将回顾目前可用的预测HGP的模式，重点放在四种可能的途径上。首先，我们将探讨原发肿瘤的特征。其次，将回顾现代成像的作用。第三，对于先前因CRCLM行肝切除术后复发的患者，我们将详述最初的HGP如何有助于预测新发肝转移中的HGP。最后，我们将对肿瘤活检、液体活检和分子分析在预测HGP方面的现状进行综述。
尽管从临床和研究的角度来看，HGP无疑是一个令人兴奋的课题，但仍有许多有待探索的地方。两种特殊的进展途径包括HGP在非结直肠癌肝转移中的预后价值和HGP在肝外转移中的预后价值。
最后，由于HGP反映了重要的肿瘤-宿主相互作用，它们本身不应被视为生物标记物，而应被视为一种组织表型。在一个使用分子靶点对癌症进行分子分类的快速进步的时代，我们将简要回顾每个特定HGP背后可能存在的生物学驱动因素。最终，这可能为开发旨在调节肿瘤-宿主相互作用的新疗法提供可能性，从而有利地影响与癌症相关死亡的主要病因的预后。
结直肠癌(CRC)是一种高度偶发的肿瘤，2018年欧洲新增病例50万例，是第二大常见癌症。在死亡率方面，结直肠癌占所有癌症相关死亡的9.2%，排在癌症相关死亡的第二位。尽管努力推广健康的生活方式和预防结直肠癌运动，结直肠癌的发病率仍在增加，特别是在年轻患者中，这可能与“西方生活方式”有关。预计到2030年，结直肠癌将增加高达60%，新增病例超过200万例，死亡100万例。
尽管进行了结直肠癌筛查和早期发现，但大多数患者仍发生远处转移，播散性疾病是这些患者的主要死亡原因。大多数大肠癌转移位于肝脏，高达25%的患者出现同步疾病，高达70%的患者发展为异时性肝转移。
对于局限性肝病患者，手术是唯一的治疗选择，5年和10年的效果非常好，总体存活率分别为40%和25%。在经过严格挑选的结直肠癌肝转移(CRCLM)患者队列中，手术切除CRCLM后10年的生存率高达97%。尽管如此，并不是所有的病人都适合做手术。
随着更好、更有效的全身化疗的发展，靶向治疗药物的发展，以及外科技术的改进，导致了更多的患者得以治愈。
然而，选择正确的患者的重要性应该更加积极地追求。并不是所有的患者都能从手术干预中获得长期生存的好处，因为CRCLM的肝脏复发在手术后的头两年非常常见。此外，肝脏手术与围手术期发病率和死亡率有一定的风险，也可能影响生活质量。当有侵入性更小、病理性更低的替代肝切除术时，这一点尤其重要，例如热消融可能与肝切除术的生存结果相竞争。
因此，对CRCLM进行个性化治疗的需要是最重要的，第四阶段的CRC管理应始终由一个多学科团队根据不同医学领域的知识进行。手术切除的决定不仅应基于技术上的可切除性，还应考虑患者的特定生物学特征。这就要求需要准确的预测生物标记物，以帮助进行多学科决策。
长期以来，对疾病范围和侵袭性的评估一直显示出预后价值，并且在治疗决策中仍然具有很高的相关性。肿瘤血清标记物，即癌胚抗原(CEA)升高与较差的预后有关。最大肝转移的大小，结节的数量，肝外疾病的证据，即肺和/或腹膜，原发性大肠癌和CRCLM和同步疾病之间的时间，原发肿瘤的位置(右半结肠和左半结肠)也被认为是预后的特征。随着对RAS突变的研究越来越频繁，具有KRAS突变的患者在CRCLM切除术后的总体存活率更低。
然而，每个因素的孤立值都是有限的，已经设计了不同的系统来提供风险评估。事实上，预后评分虽然有用，但在患者个体化决策中的作用有限。
尽管所有的兴趣和预后相关，但上述因素仅反映了肿瘤生物学和侵袭性，可能并不真正代表肿瘤与宿主之间的相互作用，这是建立肿瘤与非肿瘤环境之间的串扰所必需的，而非肿瘤环境是个体化药物的标志。
最近几年，在医学文献中出现了一个非常有趣的预后因素-CRCLM的组织生长模式(HGP)。这一简单且可重现的特性是通过对苏木精伊红染色的玻片进行常规病理检查而建立的，不需要进一步的测试。需要适当的肉眼检查和取样，有时对小于3cm的结节进行完整的病灶取样。
检查后，病理学家应根据最近达成的共识，将HGP分类为促结缔组织增生型--当肿瘤和非肿瘤实质之间有一条富含淋巴细胞和血管的厚间质带；推进型--肿瘤细胞生长并压缩附近的肝细胞板；以及替换型--肿瘤成分以一种不太明确的方式生长，渗透到非肿瘤性肝细胞
HGP在最近几年受到了关注，因为它们不仅仅是一种不同的组织表型。事实上，几项研究已经证明，HGP对总存活率有预测意义。推进型HGP与较差的总体存活率相关，这一特征也在替代生长型中描述，而促结缔组织增生型HGP是总体存活率较好的预测因子。
肝切除术是CRCLM患者的金标准治疗方法，也是选择其他原发部位肝转移患者接受的治疗方式。虽然大多数患者由于肿瘤负担而出现最初无法切除的疾病，但许多患者可以通过术前化疗成功降级，从而使肝切除术可行，发病率低。
多年来，已经出现了几种切除CRCLM的技术方法，从两阶段根治性切除到保留实质的一期手术，有或没有热消融，但后者被推荐用于较小的包膜下病变。在较大和中心的病变中，结节的数量、受累的解剖节段和术后残留的肝脏体积将是决定一期切除还是二期切除的主要驱动因素。患者的整体状况也是极其重要的，因为高龄和并发症的存在可能会损害手术方法。
最近，肝移植也被纳入了治疗库。在现实中，外科科学主要分为两个关于CRCLM的策略。一方面，支持加速肝肥大的根治性两阶段技术的支持者，如联合肝分割加门静脉结扎分期肝切除术(ALPPS)。这一策略认为，血管胆管蒂附近的转移瘤应该接受完全的R0切除，不可避免地要牺牲大量的肝实质，这通常需要门静脉和肝静脉血流调节技术。虽然这种方法在概念上很吸引人，但它也充满了几个问题，即发病率和死亡率的增加，以及在肝内复发的情况下挽救再肝切除术的比率降低。另一方面，其他人则支持一期根治性、保留实质的切除，即使是以切缘阳性切除为代价。这一策略保留了更多的肝实质，允许一期手术，发病率较低，并提高了肝转移瘤复发时再次切除肝的机会。事实上，多项研究表明，切除伴有血管胆管结构肿瘤脱落的CRCLM与R0根治性切除具有相同的生存结果，挑战了长期以来的外科教条，即CRCLM应该切除边缘清晰，理想情况下超过1毫米。
然而，尽管这两种策略在概念上是不同的，但没有一种策略表现出明显的优越性，总体生存结果相当。这可能表明，决定预后的不是手术技术，而是肿瘤的生物学行为，以及与宿主的相互作用。
一些特殊的生物学特征，如RAS和BRAF突变，或原发肿瘤的中肠与后肠起源，已显示出与预后密切相关。虽然这些特征对靶向治疗的选择有明确的治疗意义，但直到最近还没有确定突变状态与特定外科技术的关系。然而，最近的一项研究表明，在携带KRAS突变的患者中，非解剖性切除与较差的预后相关。此外，与KRAS野生型状态相比，KRAS突变的存在与R1切除后局部复发的风险更高。
这挑战了这样一种观点，即肝转移只不过是一群平淡无奇的细胞，除了由其生长引起的细胞外，与周围实质几乎没有或根本没有相互作用。生长因子的血管生成、血管选择、旁分泌和自分泌等生物学过程，以及与免疫细胞的相互作用，都发生在肿瘤-宿主界面。这些事件解释了不同的HGP，并且很可能对外科治疗有不同的意义。
与此相一致，最近的另一项研究显示，伴有促结缔组织增生型的CRCLM的R0切除率增加。这表明，肝转移瘤周围富含炎性细胞的无纤维间质的存在可能对切缘阳性切除有保护作用。然而，如果不存在这种间质，就像置换和推挤HGP时的情况一样，患者可能面临边缘切除的风险，增加肝脏复发的风险。我们推测，在这种情况下，切除应该扩大切缘。然而，这一点还有待证明。在任何情况下，准确的术前生长模式预测可以使手术计划更加个性化。
HGP的另一个相当有趣的临床意义是促结缔组织增生型HGP与无复发存活率和复发模式之间的关系。在Nierop等人的一项让人深省的研究中。在690名CRCLM患者中，作者描述了促结缔组织增生型HGP患者有更多的肝脏局限性复发，而非促结缔组织增生型HGP患者表现出更多的多部位复发。在后一种HGP中，再次切除的机会也较低。同样，术前对HGP的预测可以帮助了解个体患者复发的风险。例如，对于患有非促结缔组织增生型HGP的患者，如果合适的话，它可以避免潜在的病理性切除，转而采用侵入性较小的技术，如热消融，从而有更早和更具侵袭性的复发风险。局部消融还有一个额外的好处，那就是不会延迟肿瘤治疗的恢复，这是积极手术切除后的不良事件，会影响预后。此外，非促结缔组织增生型HGP患者也可能受益于更积极的围手术期化疗方案。
尽管有关于人类基因组计划的所有数据，但优化的一个挑战是化疗样本数量的减少。大多数大肠癌肝转移患者都接受了术前治疗，这种情况下的肝转移可能会表现出与术前未接受治疗的CRCLM不同的轮廓，在治疗过程中，CRCLM的组织形态学表型可能会发生变化。尽管如此，在原创文章中获得的数据是扎实和有趣的。大多数对HGP的综述和荟萃分析结合了不同的样本处理，难以协调。前瞻性和对照研究应该是这一领域的主要资产，在治疗过程中求助于成像方式，评估修改情况，以及根据治疗情况对HGP进行分层。
HGP也可能对CRCLM的肝移植产生影响。这种手术方式在选定的病例中获得了兴趣，当部分肝切除术不可行时，它可能是一种有效的选择。必须满足一些标准才能考虑患者接受这种治疗，即原发肿瘤已被切除，患者对全身化疗有反应，以及存在仅限肝脏的疾病。HGP在此可能起到预测预后的作用，可以选择更容易发生肝脏疾病的患者，尤其是促结缔组织增生型HGP患者。
然而，据我们所知，还没有关于CRCLM肝移植的研究报告HGP。因此，作者建议在CRCLM上发表肝移植结果的研究报告外植体标本的HGP及其对结果的影响。此外，由于我们不知道HGP对免疫抑制的影响，因此，如果HGP发生的话，报道HGP在肝脏复发中的作用将是一件很有趣的事情。
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在这篇文章中，我们将回顾主要的HGP及其作为预后生物标志物的作用。然后，在做出任何多学科治疗决定之前，我们将离题讨论预测主要HGP的潜在临床意义。然后，我们将回顾目前可用的预测HGP的模式，重点放在四种可能的途径上。首先，我们将探讨原发肿瘤的特征。其次，将回顾现代成像的作用。第三，对于先前因CRCLM行肝切除术后复发的患者，我们将详述最初的HGP如何有助于预测新发肝转移中的HGP。最后，我们将对肿瘤活检、液体活检和分子分析在预测HGP方面的现状进行综述。
尽管从临床和研究的角度来看，HGP无疑是一个令人兴奋的课题，但仍有许多有待探索的地方。两种特殊的进展途径包括HGP在非结直肠癌肝转移中的预后价值和HGP在肝外转移中的预后价值。
最后，由于HGP反映了重要的肿瘤-宿主相互作用，它们本身不应被视为生物标记物，而应被视为一种组织表型。在一个使用分子靶点对癌症进行分子分类的快速进步的时代，我们将简要回顾每个特定HGP背后可能存在的生物学驱动因素。最终，这可能为开发旨在调节肿瘤-宿主相互作用的新疗法提供可能性，从而有利地影响与癌症相关死亡的主要病因的预后。
结直肠癌(CRC)是一种高度偶发的肿瘤，2018年欧洲新增病例50万例，是第二大常见癌症。在死亡率方面，结直肠癌占所有癌症相关死亡的9.2%，排在癌症相关死亡的第二位。尽管努力推广健康的生活方式和预防结直肠癌运动，结直肠癌的发病率仍在增加，特别是在年轻患者中，这可能与“西方生活方式”有关。预计到2030年，结直肠癌将增加高达60%，新增病例超过200万例，死亡100万例。
尽管进行了结直肠癌筛查和早期发现，但大多数患者仍发生远处转移，播散性疾病是这些患者的主要死亡原因。大多数大肠癌转移位于肝脏，高达25%的患者出现同步疾病，高达70%的患者发展为异时性肝转移。
对于局限性肝病患者，手术是唯一的治疗选择，5年和10年的效果非常好，总体存活率分别为40%和25%。在经过严格挑选的结直肠癌肝转移(CRCLM)患者队列中，手术切除CRCLM后10年的生存率高达97%。尽管如此，并不是所有的病人都适合做手术。
随着更好、更有效的全身化疗的发展，靶向治疗药物的发展，以及外科技术的改进，导致了更多的患者得以治愈。
然而，选择正确的患者的重要性应该更加积极地追求。并不是所有的患者都能从手术干预中获得长期生存的好处，因为CRCLM的肝脏复发在手术后的头两年非常常见。此外，肝脏手术与围手术期发病率和死亡率有一定的风险，也可能影响生活质量。当有侵入性更小、病理性更低的替代肝切除术时，这一点尤其重要，例如热消融可能与肝切除术的生存结果相竞争。
因此，对CRCLM进行个性化治疗的需要是最重要的，第四阶段的CRC管理应始终由一个多学科团队根据不同医学领域的知识进行。手术切除的决定不仅应基于技术上的可切除性，还应考虑患者的特定生物学特征。这就要求需要准确的预测生物标记物，以帮助进行多学科决策。
长期以来，对疾病范围和侵袭性的评估一直显示出预后价值，并且在治疗决策中仍然具有很高的相关性。肿瘤血清标记物，即癌胚抗原(CEA)升高与较差的预后有关。最大肝转移的大小，结节的数量，肝外疾病的证据，即肺和/或腹膜，原发性大肠癌和CRCLM和同步疾病之间的时间，原发肿瘤的位置(右半结肠和左半结肠)也被认为是预后的特征。随着对RAS突变的研究越来越频繁，具有KRAS突变的患者在CRCLM切除术后的总体存活率更低。
然而，每个因素的孤立值都是有限的，已经设计了不同的系统来提供风险评估。事实上，预后评分虽然有用，但在患者个体化决策中的作用有限。
尽管所有的兴趣和预后相关，但上述因素仅反映了肿瘤生物学和侵袭性，可能并不真正代表肿瘤与宿主之间的相互作用，这是建立肿瘤与非肿瘤环境之间的串扰所必需的，而非肿瘤环境是个体化药物的标志。
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HGP在最近几年受到了关注，因为它们不仅仅是一种不同的组织表型。事实上，几项研究已经证明，HGP对总存活率有预测意义。推进型HGP与较差的总体存活率相关，这一特征也在替代生长型中描述，而促结缔组织增生型HGP是总体存活率较好的预测因子。
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多年来，已经出现了几种切除CRCLM的技术方法，从两阶段根治性切除到保留实质的一期手术，有或没有热消融，但后者被推荐用于较小的包膜下病变。在较大和中心的病变中，结节的数量、受累的解剖节段和术后残留的肝脏体积将是决定一期切除还是二期切除的主要驱动因素。患者的整体状况也是极其重要的，因为高龄和并发症的存在可能会损害手术方法。
最近，肝移植也被纳入了治疗库。在现实中，外科科学主要分为两个关于CRCLM的策略。一方面，支持加速肝肥大的根治性两阶段技术的支持者，如联合肝分割加门静脉结扎分期肝切除术(ALPPS)。这一策略认为，血管胆管蒂附近的转移瘤应该接受完全的R0切除，不可避免地要牺牲大量的肝实质，这通常需要门静脉和肝静脉血流调节技术。虽然这种方法在概念上很吸引人，但它也充满了几个问题，即发病率和死亡率的增加，以及在肝内复发的情况下挽救再肝切除术的比率降低。另一方面，其他人则支持一期根治性、保留实质的切除，即使是以切缘阳性切除为代价。这一策略保留了更多的肝实质，允许一期手术，发病率较低，并提高了肝转移瘤复发时再次切除肝的机会。事实上，多项研究表明，切除伴有血管胆管结构肿瘤脱落的CRCLM与R0根治性切除具有相同的生存结果，挑战了长期以来的外科教条，即CRCLM应该切除边缘清晰，理想情况下超过1毫米。
然而，尽管这两种策略在概念上是不同的，但没有一种策略表现出明显的优越性，总体生存结果相当。这可能表明，决定预后的不是手术技术，而是肿瘤的生物学行为，以及与宿主的相互作用。
一些特殊的生物学特征，如RAS和BRAF突变，或原发肿瘤的中肠与后肠起源，已显示出与预后密切相关。虽然这些特征对靶向治疗的选择有明确的治疗意义，但直到最近还没有确定突变状态与特定外科技术的关系。然而，最近的一项研究表明，在携带KRAS突变的患者中，非解剖性切除与较差的预后相关。此外，与KRAS野生型状态相比，KRAS突变的存在与R1切除后局部复发的风险更高。
这挑战了这样一种观点，即肝转移只不过是一群平淡无奇的细胞，除了由其生长引起的细胞外，与周围实质几乎没有或根本没有相互作用。生长因子的血管生成、血管选择、旁分泌和自分泌等生物学过程，以及与免疫细胞的相互作用，都发生在肿瘤-宿主界面。这些事件解释了不同的HGP，并且很可能对外科治疗有不同的意义。
与此相一致，最近的另一项研究显示，伴有促结缔组织增生型的CRCLM的R0切除率增加。这表明，肝转移瘤周围富含炎性细胞的无纤维间质的存在可能对切缘阳性切除有保护作用。然而，如果不存在这种间质，就像置换和推挤HGP时的情况一样，患者可能面临边缘切除的风险，增加肝脏复发的风险。我们推测，在这种情况下，切除应该扩大切缘。然而，这一点还有待证明。在任何情况下，准确的术前生长模式预测可以使手术计划更加个性化。
HGP的另一个相当有趣的临床意义是促结缔组织增生型HGP与无复发存活率和复发模式之间的关系。在Nierop等人的一项让人深省的研究中。在690名CRCLM患者中，作者描述了促结缔组织增生型HGP患者有更多的肝脏局限性复发，而非促结缔组织增生型HGP患者表现出更多的多部位复发。在后一种HGP中，再次切除的机会也较低。同样，术前对HGP的预测可以帮助了解个体患者复发的风险。例如，对于患有非促结缔组织增生型HGP的患者，如果合适的话，它可以避免潜在的病理性切除，转而采用侵入性较小的技术，如热消融，从而有更早和更具侵袭性的复发风险。局部消融还有一个额外的好处，那就是不会延迟肿瘤治疗的恢复，这是积极手术切除后的不良事件，会影响预后。此外，非促结缔组织增生型HGP患者也可能受益于更积极的围手术期化疗方案。
尽管有关于人类基因组计划的所有数据，但优化的一个挑战是化疗样本数量的减少。大多数大肠癌肝转移患者都接受了术前治疗，这种情况下的肝转移可能会表现出与术前未接受治疗的CRCLM不同的轮廓，在治疗过程中，CRCLM的组织形态学表型可能会发生变化。尽管如此，在原创文章中获得的数据是扎实和有趣的。大多数对HGP的综述和荟萃分析结合了不同的样本处理，难以协调。前瞻性和对照研究应该是这一领域的主要资产，在治疗过程中求助于成像方式，评估修改情况，以及根据治疗情况对HGP进行分层。
HGP也可能对CRCLM的肝移植产生影响。这种手术方式在选定的病例中获得了兴趣，当部分肝切除术不可行时，它可能是一种有效的选择。必须满足一些标准才能考虑患者接受这种治疗，即原发肿瘤已被切除，患者对全身化疗有反应，以及存在仅限肝脏的疾病。HGP在此可能起到预测预后的作用，可以选择更容易发生肝脏疾病的患者，尤其是促结缔组织增生型HGP患者。
然而，据我们所知，还没有关于CRCLM肝移植的研究报告HGP。因此，作者建议在CRCLM上发表肝移植结果的研究报告外植体标本的HGP及其对结果的影响。此外，由于我们不知道HGP对免疫抑制的影响，因此，如果HGP发生的话，报道HGP在肝脏复发中的作用将是一件很有趣的事情。
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