736.永远的避风港
【2/2】
【明天10-11点】
关于HGP在非结直肠癌肝转移中的预后作用的研究要少得多。这些模式已经在葡萄膜黑色素瘤、胃癌和乳腺癌肝转移中被描述。在这些病例中，肝切除的适应症不那么直接，可能HGP的准确预测可以使一些候选患者免于接受潜在的病态和无用的肝切除。
关于乳腺癌的肝转移和葡萄膜黑色素瘤，似乎以替换模式。这与乳腺癌临床试验中抗血管生成治疗失败的事实是一致的，这是可以预测的，因为大多数病变是替代的，从CRCLM数据来看，这些病变对这种治疗没有反应。
奇怪的是，根据我们的经验，胰胆腺癌的肝转移也表现出CRCLM所描述的模式，但它们对预后的影响仍有待确定，因为这是一种极其罕见的肝切除适应症，任何临床队列都可能非常小。
HGP在非结直肠癌肝转移研究中的传播开启了广泛的可能性，并为HGP的预测提供了更多的兴趣。然而，涉及的生物学机制不一定与CRCLM相同。例如，驱动突变之间的关联应该不太一致，我们预计BRCA(乳腺癌)1/2和BRAF突变最终分别与乳腺癌和黑色素瘤肝转移中的HGP有关，并考虑到这些基因在这些肿瘤中的重要性。我们预计生物学特性--血管生成和血管共选机制应该是相似的。然而，这一点仍未得到证实。
最后，HGP的另一个临床意义是选择CRCLM的靶向疗法，目前这些疗法是基于表皮生长因子受体(EGFR)阻断(西妥昔单抗或帕尼单抗)或血管内皮生长因子(VEGF)阻断(贝伐单抗，一种抗血管生成药物)。选择哪一个通常取决于RAS突变的存在，这排除了抗EGFR抗体的疗效，有利于抗VEGF药物。尽管如此，考虑到促结缔组织增生型HGP通常与更多的血管生成相关，预测这种模式可能有助于药物的选择。Lazaris及其同事的研究结果描述了贝伐单抗与促结缔组织增生型HGP联合治疗CRCLM后微血管密度降低，这是一个非常有希望的结果，而且血管选择已经是肝细胞癌对抗血管生成药物产生耐药性的已知机制。在2017年的一项研究中，来自Kather等人，在CRCLM的一个小队列中，它描述了在与周围肝组织交界处有一个血供丰富的区域，但与HGP没有相关性。显然需要更多的研究来解决这个问题。
尽管如此，在靶向治疗领域，复制Wu等人的结果将是非常有趣的。他们描述了原发性大肠癌中PIK3CA突变与CRCLM中结缔组织增生性HGP之间的关联。在这种情况下，很有希望评估在CRCLM中也存在PIK3CA突变。关于化疗，PIK3CA突变已被描述为通过干细胞存活和增殖而对一线药物产生耐药性的机制，但最近在乳腺癌方面的发现为PI3K抑制剂打开了新的视角和可能性。在这种情况下，CRCLM的HGP也可以作为个体化治疗的指征。当然，这纯粹是理论上的。
在纳米技术时代，纳米载体的开发被视为一种极具潜力的方法，因为它将直接输送肿瘤中感兴趣的药物，从而绕过了传统药物通常登记的副作用。有趣的是，HGP可能会对纳米疗法产生影响，结缔组织HGP代表了药物输送的物理障碍，强化了在治疗决定之前了解它们的重要性。
最后，目前最先进的结直肠癌治疗方法这意味着对患者进行微卫星不稳定性(MSI)筛查，这在一些机构是对所有患者进行的。MSI患者，也称为MSI高，大约相当于所有结直肠癌患者的10%，可以接受免疫治疗。众所周知，这些患者预后良好，到目前为止，MSI还没有与HGP相关，这将是非常有趣的。
原发肿瘤特征
HGP被认为是肝脏肿瘤-宿主相互作用的表型结果。然而，原发肿瘤的某些特征可能驱动CRCLM的生物学行为，并对HGP负责，这似乎是合乎逻辑的。由于许多患者患有异时性疾病，对肿瘤进行正确而详细的研究可能会提供有价值的信息。
一些研究已经观察到，原发性大肠癌也表现出不同的生长模式。Koelzer和Lugli定义了浸润性肿瘤生长(肿瘤组织对肠壁结构的解剖，很少或没有促结缔组织间质反应)和推进性肿瘤生长(肿瘤侵袭前沿和宿主组织的清晰分界)。这一发现与其他研究是一致的，这些研究确定了浸润性生长模式，并将浸润性生长模式与最糟糕的结局和侵袭性疾病(即淋巴结转移风险更高)联系在一起。
在原发性肿瘤中，就像在CRCLM中一样，这种侵袭模式被认为代表了受分子改变、肿瘤扩张和侵袭调节的肿瘤-宿主相互作用，并与浸润性模式中较高的微血管密度相关。Rajaganeshan等人的一项研究。2007年，他描述了推进型生长的大肠癌优先有包膜的肝转移，而浸润型的大肠癌与边界较差的病灶有关。当时，对于CRCLM的分类还没有形成共识，但这一发现可能表明，肿瘤边缘或组织生长模式可能是原发性和继发性肿瘤的相似特征。
在Koelzer和Lugli的研究中，他们还能够将这一特征与分子特征联系起来，例如浸润性模式中的BRAF突变和错配修复缺陷与推进性生长模式。生长模式与特定分子改变的相关性也提供了明确的分子通路被激活的证据，并控制了大肠癌的生长动力学，具有预后和治疗意义。
最近，在 Wu等人进行的一项研究中，在2019年，也探索了这种可能性。在29例配对的原发性大肠癌和CRCLM患者中，扩张性生长模式、低肿瘤萌发和克罗恩样反应的存在与CRCLM的促结缔组织增生性HGP相关。原发肿瘤的浸润性生长模式、中到高度的肿瘤萌发和缺乏克罗恩样反应与肝转移中的替代HGP有关。有趣的是，在5名患者中，他们能够进行完整的外显子组测序(WES)，发现CRCLM的HGP与APC和PIK3CA的突变有关。
在肝脏肿瘤学中，术前成像和横断面技术是必须的。对比剂增强的计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)可以提供结节的位置和数量，以及结节的血管关系等信息，并有助于决策和手术计划。
除了诊断和分期，基于CT的成像还提供了相关的预后信息，即在分析肿瘤-肝脏界面时。然而，在两项报告发现结节和非肿瘤性肝实质之间放射学分界清楚的研究中，与HGP没有相关性。最近，一项研究表明，促结缔组织增生性HGP在增强CT中表现出明显的影像特征，例如结节和正常肝实质之间清晰的门脉期强化边缘。在本研究中，基于放射组学的CT图像分析大大提高了准确率。
肝脏特异性对比度MR成像是目前CRCLM患者成像的金标准。它为较小的结节提供了更高的灵敏度，可以评估化疗相关的和缺血再灌注的肝损伤，还可以测量术前肝细胞功能。最近，肝脏磁共振已经准确地预测了KRAS突变的存在或对化疗的反应，为将影像学特征作为非侵入性生物标志物包括在内铺平了道路。
鉴于其在临床上的常规应用和在软组织分析方面的优势，肝特异性对比剂增强MR有可能非常准确地预测特定CRCLM的HGP，因此有可能成为可靠的非侵入性预后生物标志物。有必要进行进一步的研究来探索这些可能性。关于这个问题的一个放射学方法的例子可以在图6中看到。
在CRCLM的HGP研究中，一个有趣的发现是，有多处转移的患者，大多数肝结节表现出相同的HGP。这一发现强化了HGP是肿瘤-宿主相互作用的表型结果。考虑到这一点，预计在随后的肝切除术中，HGP将保持不变。Galjart等人的一项研究表明，对66例第一次肝切除与第二次肝切除的HGP进行比较，观察HGP的总体维持情况。这一发现可能对选择第二次肝切除术的患者，甚至选择更好的药物治疗有很大的帮助。现在，在多学科肿瘤委员会做出治疗决定后，根据患者的病情和对化疗的反应，选择患者进行额外的肝切除。如果患者选择正确，第二次和第三次肝切除被认为是安全可行的。与第一次肝切除相比，在第二次肝切除术中预测HGP的可能性，将允许在这方面有更好的患者选择，同时在血管生成HGP CRCLM中应用正确的新辅助药物-抗血管生成药物，作为新的辅助治疗。
虽然HGP本身不能通过活检来评估，但可以推断一些数据。在2012年Eefsen等人对24个CRCLM的研究中。尿激酶型纤溶酶原激活物受体(UPAR)在结缔组织增生型转移瘤中的表达明显增高。2015年，同一研究小组在254个CRCLM的大队列中证实了在促结缔组织增生性HGP和a-UPAR中有更高的uPAR表达增高接受新辅助治疗的患者CD68。CD3在混合型CRCLM中的表达较低，在非NA患者中无差异。这一发现可以完美地外推到活检样本上，而且对免疫群体的研究可以起到额外的作用，因为它预测了对免疫检查点抑制剂的反应。与替代HGP相比，促结缔组织增生型HGP具有淋巴细胞浸润致密和免疫相关基因CD8A、CD8B、GZMA、GZMB和PRF1高表达的特点，是一种有价值的免疫调节治疗生物标志物。
对免疫浸润的详细分析还可能使肿瘤细胞和与癌症相关的成纤维细胞释放的微环境特征，特别是细胞因子水平和产生得到充分的表征。巨噬细胞在癌症转移中的作用也很重要。M2表型(亲肿瘤)转变为M1表型(抗肿瘤)支持血管正常化并刺激抗肿瘤免疫反应。有几项研究讨论了细胞因子和结直肠癌的作用。正如Bazzichetto和他的同事所回顾的那样，较高水平的IL-8与大肠癌疾病进展、肝转移以及BRAF和PTEN突变有关。Pretzch等人对肿瘤微环境和转移**官趋向性进行了一个非常有趣的综述，指出一些microRNA(MiRNA)与大肠癌的特定器官扩散有关，即miRNA-31-5p的高表达和腹膜转移，miRNA-31-5p的低水平和肝转移。看看特定的miRNA与IL和HGP之间是否存在关联将是一件有趣的事情，这将使血清中对生物标志物的测定成为可能。
最近的研究已经解决了血管化和HGP之间的差异。Lazaris等人的一项研究在2018年显示，与促结缔组织增生性HGP相比，置换HGP在肿瘤/非肿瘤实质界面的微血管密度更高，且血管与正弦血管连续，表明血管共选机制。在促结缔组织增生性HGP中，血管与小动脉连续，代表血管生成。如果有非肿瘤组织的存在，这些发现在活检中是可以复制的。本研究的一个有趣发现是，在分析肿瘤微血管密度时，贝伐单抗治疗后促结缔组织增生性HGP的值明显降低，从而加强了这些药物在CRCLM治疗中的作用和预测HGP的必要性。Stremitzer等人最近进行的一项研究：在118名患者身上证明了这种关联在促结缔组织增生性HGP和血管生成行为之间的关系，也显示出炎症免疫表型的证据，促使HGP不仅用于围手术期基于贝伐单抗的化疗，而且还用于免疫靶向治疗。
这些发现描述了即使在用化疗和/或贝伐单抗治疗之后，与血管共选机制相关血管生成素1在具有替代HGP的CRCLM邻近的肝细胞中也有较高数量的表达。再一次，这一发现有可能应用于活组织检查。其他与血管生成和缺氧相关的标志物已在大肠癌中被描述，即缺氧诱导因子(HIF)和碳酸酐酶IX(CA9)的高表达。
这些标记物也有可能应用于活组织检查中获得的组织。液体活检已经出现在结直肠癌的环境中。它的主要作用可能是确定IV期患者的RAS状态，当组织不可用时，符合率接近90%。它对RAS野生型大肠癌患者的随访评估KRAS突变状态的动态变化也有非常有趣的作用。整合了吴等人的研究结果。特异性突变，如PIK3CA，可在液体活检中确定特征，并提供可能与CRCLM HGP相关的信息。这将是一种非常有趣且侵入性较小的方法，特别是对于在另一家机构接受结直肠癌手术的患者，其中无法获得或难以获得能够预测CRCLM HGP的信息。
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关于HGP在非结直肠癌肝转移中的预后作用的研究要少得多。这些模式已经在葡萄膜黑色素瘤、胃癌和乳腺癌肝转移中被描述。在这些病例中，肝切除的适应症不那么直接，可能HGP的准确预测可以使一些候选患者免于接受潜在的病态和无用的肝切除。
关于乳腺癌的肝转移和葡萄膜黑色素瘤，似乎以替换模式。这与乳腺癌临床试验中抗血管生成治疗失败的事实是一致的，这是可以预测的，因为大多数病变是替代的，从CRCLM数据来看，这些病变对这种治疗没有反应。
奇怪的是，根据我们的经验，胰胆腺癌的肝转移也表现出CRCLM所描述的模式，但它们对预后的影响仍有待确定，因为这是一种极其罕见的肝切除适应症，任何临床队列都可能非常小。
HGP在非结直肠癌肝转移研究中的传播开启了广泛的可能性，并为HGP的预测提供了更多的兴趣。然而，涉及的生物学机制不一定与CRCLM相同。例如，驱动突变之间的关联应该不太一致，我们预计BRCA(乳腺癌)1/2和BRAF突变最终分别与乳腺癌和黑色素瘤肝转移中的HGP有关，并考虑到这些基因在这些肿瘤中的重要性。我们预计生物学特性--血管生成和血管共选机制应该是相似的。然而，这一点仍未得到证实。
最后，HGP的另一个临床意义是选择CRCLM的靶向疗法，目前这些疗法是基于表皮生长因子受体(EGFR)阻断(西妥昔单抗或帕尼单抗)或血管内皮生长因子(VEGF)阻断(贝伐单抗，一种抗血管生成药物)。选择哪一个通常取决于RAS突变的存在，这排除了抗EGFR抗体的疗效，有利于抗VEGF药物。尽管如此，考虑到促结缔组织增生型HGP通常与更多的血管生成相关，预测这种模式可能有助于药物的选择。Lazaris及其同事的研究结果描述了贝伐单抗与促结缔组织增生型HGP联合治疗CRCLM后微血管密度降低，这是一个非常有希望的结果，而且血管选择已经是肝细胞癌对抗血管生成药物产生耐药性的已知机制。在2017年的一项研究中，来自Kather等人，在CRCLM的一个小队列中，它描述了在与周围肝组织交界处有一个血供丰富的区域，但与HGP没有相关性。显然需要更多的研究来解决这个问题。
尽管如此，在靶向治疗领域，复制Wu等人的结果将是非常有趣的。他们描述了原发性大肠癌中PIK3CA突变与CRCLM中结缔组织增生性HGP之间的关联。在这种情况下，很有希望评估在CRCLM中也存在PIK3CA突变。关于化疗，PIK3CA突变已被描述为通过干细胞存活和增殖而对一线药物产生耐药性的机制，但最近在乳腺癌方面的发现为PI3K抑制剂打开了新的视角和可能性。在这种情况下，CRCLM的HGP也可以作为个体化治疗的指征。当然，这纯粹是理论上的。
在纳米技术时代，纳米载体的开发被视为一种极具潜力的方法，因为它将直接输送肿瘤中感兴趣的药物，从而绕过了传统药物通常登记的副作用。有趣的是，HGP可能会对纳米疗法产生影响，结缔组织HGP代表了药物输送的物理障碍，强化了在治疗决定之前了解它们的重要性。
最后，目前最先进的结直肠癌治疗方法这意味着对患者进行微卫星不稳定性(MSI)筛查，这在一些机构是对所有患者进行的。MSI患者，也称为MSI高，大约相当于所有结直肠癌患者的10%，可以接受免疫治疗。众所周知，这些患者预后良好，到目前为止，MSI还没有与HGP相关，这将是非常有趣的。
原发肿瘤特征
HGP被认为是肝脏肿瘤-宿主相互作用的表型结果。然而，原发肿瘤的某些特征可能驱动CRCLM的生物学行为，并对HGP负责，这似乎是合乎逻辑的。由于许多患者患有异时性疾病，对肿瘤进行正确而详细的研究可能会提供有价值的信息。
一些研究已经观察到，原发性大肠癌也表现出不同的生长模式。Koelzer和Lugli定义了浸润性肿瘤生长(肿瘤组织对肠壁结构的解剖，很少或没有促结缔组织间质反应)和推进性肿瘤生长(肿瘤侵袭前沿和宿主组织的清晰分界)。这一发现与其他研究是一致的，这些研究确定了浸润性生长模式，并将浸润性生长模式与最糟糕的结局和侵袭性疾病(即淋巴结转移风险更高)联系在一起。
在原发性肿瘤中，就像在CRCLM中一样，这种侵袭模式被认为代表了受分子改变、肿瘤扩张和侵袭调节的肿瘤-宿主相互作用，并与浸润性模式中较高的微血管密度相关。Rajaganeshan等人的一项研究。2007年，他描述了推进型生长的大肠癌优先有包膜的肝转移，而浸润型的大肠癌与边界较差的病灶有关。当时，对于CRCLM的分类还没有形成共识，但这一发现可能表明，肿瘤边缘或组织生长模式可能是原发性和继发性肿瘤的相似特征。
在Koelzer和Lugli的研究中，他们还能够将这一特征与分子特征联系起来，例如浸润性模式中的BRAF突变和错配修复缺陷与推进性生长模式。生长模式与特定分子改变的相关性也提供了明确的分子通路被激活的证据，并控制了大肠癌的生长动力学，具有预后和治疗意义。
最近，在 Wu等人进行的一项研究中，在2019年，也探索了这种可能性。在29例配对的原发性大肠癌和CRCLM患者中，扩张性生长模式、低肿瘤萌发和克罗恩样反应的存在与CRCLM的促结缔组织增生性HGP相关。原发肿瘤的浸润性生长模式、中到高度的肿瘤萌发和缺乏克罗恩样反应与肝转移中的替代HGP有关。有趣的是，在5名患者中，他们能够进行完整的外显子组测序(WES)，发现CRCLM的HGP与APC和PIK3CA的突变有关。
在肝脏肿瘤学中，术前成像和横断面技术是必须的。对比剂增强的计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)可以提供结节的位置和数量，以及结节的血管关系等信息，并有助于决策和手术计划。
除了诊断和分期，基于CT的成像还提供了相关的预后信息，即在分析肿瘤-肝脏界面时。然而，在两项报告发现结节和非肿瘤性肝实质之间放射学分界清楚的研究中，与HGP没有相关性。最近，一项研究表明，促结缔组织增生性HGP在增强CT中表现出明显的影像特征，例如结节和正常肝实质之间清晰的门脉期强化边缘。在本研究中，基于放射组学的CT图像分析大大提高了准确率。
肝脏特异性对比度MR成像是目前CRCLM患者成像的金标准。它为较小的结节提供了更高的灵敏度，可以评估化疗相关的和缺血再灌注的肝损伤，还可以测量术前肝细胞功能。最近，肝脏磁共振已经准确地预测了KRAS突变的存在或对化疗的反应，为将影像学特征作为非侵入性生物标志物包括在内铺平了道路。
鉴于其在临床上的常规应用和在软组织分析方面的优势，肝特异性对比剂增强MR有可能非常准确地预测特定CRCLM的HGP，因此有可能成为可靠的非侵入性预后生物标志物。有必要进行进一步的研究来探索这些可能性。关于这个问题的一个放射学方法的例子可以在图6中看到。
在CRCLM的HGP研究中，一个有趣的发现是，有多处转移的患者，大多数肝结节表现出相同的HGP。这一发现强化了HGP是肿瘤-宿主相互作用的表型结果。考虑到这一点，预计在随后的肝切除术中，HGP将保持不变。Galjart等人的一项研究表明，对66例第一次肝切除与第二次肝切除的HGP进行比较，观察HGP的总体维持情况。这一发现可能对选择第二次肝切除术的患者，甚至选择更好的药物治疗有很大的帮助。现在，在多学科肿瘤委员会做出治疗决定后，根据患者的病情和对化疗的反应，选择患者进行额外的肝切除。如果患者选择正确，第二次和第三次肝切除被认为是安全可行的。与第一次肝切除相比，在第二次肝切除术中预测HGP的可能性，将允许在这方面有更好的患者选择，同时在血管生成HGP CRCLM中应用正确的新辅助药物-抗血管生成药物，作为新的辅助治疗。
虽然HGP本身不能通过活检来评估，但可以推断一些数据。在2012年Eefsen等人对24个CRCLM的研究中。尿激酶型纤溶酶原激活物受体(UPAR)在结缔组织增生型转移瘤中的表达明显增高。2015年，同一研究小组在254个CRCLM的大队列中证实了在促结缔组织增生性HGP和a-UPAR中有更高的uPAR表达增高接受新辅助治疗的患者CD68。CD3在混合型CRCLM中的表达较低，在非NA患者中无差异。这一发现可以完美地外推到活检样本上，而且对免疫群体的研究可以起到额外的作用，因为它预测了对免疫检查点抑制剂的反应。与替代HGP相比，促结缔组织增生型HGP具有淋巴细胞浸润致密和免疫相关基因CD8A、CD8B、GZMA、GZMB和PRF1高表达的特点，是一种有价值的免疫调节治疗生物标志物。
对免疫浸润的详细分析还可能使肿瘤细胞和与癌症相关的成纤维细胞释放的微环境特征，特别是细胞因子水平和产生得到充分的表征。巨噬细胞在癌症转移中的作用也很重要。M2表型(亲肿瘤)转变为M1表型(抗肿瘤)支持血管正常化并刺激抗肿瘤免疫反应。有几项研究讨论了细胞因子和结直肠癌的作用。正如Bazzichetto和他的同事所回顾的那样，较高水平的IL-8与大肠癌疾病进展、肝转移以及BRAF和PTEN突变有关。Pretzch等人对肿瘤微环境和转移**官趋向性进行了一个非常有趣的综述，指出一些microRNA(MiRNA)与大肠癌的特定器官扩散有关，即miRNA-31-5p的高表达和腹膜转移，miRNA-31-5p的低水平和肝转移。看看特定的miRNA与IL和HGP之间是否存在关联将是一件有趣的事情，这将使血清中对生物标志物的测定成为可能。
最近的研究已经解决了血管化和HGP之间的差异。Lazaris等人的一项研究在2018年显示，与促结缔组织增生性HGP相比，置换HGP在肿瘤/非肿瘤实质界面的微血管密度更高，且血管与正弦血管连续，表明血管共选机制。在促结缔组织增生性HGP中，血管与小动脉连续，代表血管生成。如果有非肿瘤组织的存在，这些发现在活检中是可以复制的。本研究的一个有趣发现是，在分析肿瘤微血管密度时，贝伐单抗治疗后促结缔组织增生性HGP的值明显降低，从而加强了这些药物在CRCLM治疗中的作用和预测HGP的必要性。Stremitzer等人最近进行的一项研究：在118名患者身上证明了这种关联在促结缔组织增生性HGP和血管生成行为之间的关系，也显示出炎症免疫表型的证据，促使HGP不仅用于围手术期基于贝伐单抗的化疗，而且还用于免疫靶向治疗。
这些发现描述了即使在用化疗和/或贝伐单抗治疗之后，与血管共选机制相关血管生成素1在具有替代HGP的CRCLM邻近的肝细胞中也有较高数量的表达。再一次，这一发现有可能应用于活组织检查。其他与血管生成和缺氧相关的标志物已在大肠癌中被描述，即缺氧诱导因子(HIF)和碳酸酐酶IX(CA9)的高表达。
这些标记物也有可能应用于活组织检查中获得的组织。液体活检已经出现在结直肠癌的环境中。它的主要作用可能是确定IV期患者的RAS状态，当组织不可用时，符合率接近90%。它对RAS野生型大肠癌患者的随访评估KRAS突变状态的动态变化也有非常有趣的作用。整合了吴等人的研究结果。特异性突变，如PIK3CA，可在液体活检中确定特征，并提供可能与CRCLM HGP相关的信息。这将是一种非常有趣且侵入性较小的方法，特别是对于在另一家机构接受结直肠癌手术的患者，其中无法获得或难以获得能够预测CRCLM HGP的信息。
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